2020年12月18日，上海药物所“药学前沿承嘏讲坛”第三十讲在承嘏厅举行。南京大学郭子建院士应邀作了题为“铂类抗肿瘤配合物的化学与生物学研究”的专题报告。药物所所长李佳主持报告会，200余位科研人员和研究生参加了本次报告。

　　以铂为代表的金属抗肿瘤药物在临床中广泛使用，但其毒性、耐药性等问题影响了这类药物的进一步应用，提高该类药物对肿瘤细胞的靶向性和克服肿瘤细胞的耐药机制是目前发展新型铂类抗癌药物的主要策略之一。郭子建院士以此为切入点，围绕金属铂配合物在疾病的诊断与治疗中发挥的作用，阐述了新型铂类抗肿瘤配合物的设计、作用机制及其靶向输运等方面的研究进展。

　　郭子建院士介绍了铂配合物靶向未受关注的组织或亚细胞器的相关研究进展。以线粒体为例，研究团队设计了一系列具有线粒体靶向功能的三苯基膦修饰的吡啶衍生物铂配合物，并从DNA损伤、能量代谢和构效关系等角度研究了它们的抗肿瘤作用机理，阐明了与现有铂类药物不同的作用机制。接着，郭院士指出，铂类药物抗肿瘤的主要作用靶点是核DNA，顺铂对细胞的“无差别攻击”对癌症病人产生了很大的毒副作用，药物的选择性激活是智能化抗肿瘤药物设计的重要手段。研究团队设计了一种新型的“光活化”铂类抗肿瘤配合物，利用光照的精确控制，可避免对正常细胞中药物的激活毒性，同时提升肿瘤细胞内铂配合物的稳定性，通过溶酶体逃逸从而有效实现核DNA损伤，增强对癌细胞的杀伤，达到抗肿瘤的目的。

　　郭院士接着阐释了Pt(IV)前药的设计与作用机制研究。四价铂配合物具有八面体空间结构，与二价铂相比动力学惰性较高，需要进入细胞被还原为二价铂配合物后才产生细胞毒性，因此可作为顺铂的前药，避免产生系统毒性。研究团队以非甾体抗炎药萘普生(Naproxen, NPX)为轴向配体，制备了多特异性铂配合物DNP([Pt (NH3)2Cl2](NPX)2)等，该类配合物在乳腺癌模型中具有更好的抗肿瘤活性和多功能性，为研究开发抗癌铂(IV)复合物提供了一种新的作用机制。最后，他分析了铂类抗肿瘤药物的耐药机制及小分子荧光探针在其中的应用。研究团队结合ICT与荧光共振能量转移（FRET）机制，设计合成了一例新的比例计量型Zn²⁺荧光探针，揭示了癌细胞内自由Zn²⁺水平与其顺铂耐药性相关，有助于顺铂耐药机制的研究和开发克服顺铂耐药性的新型抗肿瘤药物。

　　本场报告为与会人员带来了铂类抗肿瘤配合物的化学与生物学研究的尖端技术分享。会后，郭院士与在场师生就金属抗肿瘤药物作用机制等问题开展了讨论与交流。报告结束后，李佳所长为郭院士颁发了讲坛纪念证书。

　　郭子建，中科院院士，现任南京大学化学化工学院教授，南京大学学术委员会副主任，教育部长江学者奖励计划特聘教授，南京大学化学和生物医药创新研究院院长。曾任南京大学配位化学国家重点实验室主任、化学化工学院院长。长期从事金属离子及金属药物的化学生物学研究工作，在生命金属离子传感、铂类抗肿瘤药物设计及输运等方面取得了系统的研究进展。曾主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金委创新研究群体、科技部973等项目。曾获教育部自然科学一等奖、二等奖、意大利化学会Luigi Sacconi奖章、亚洲生物无机化学会杰出贡献奖等。目前还担任中国化学会《无机化学学报》主编、Coord. Chem. Rev.副主编以及多个国内外学术刊物的编委等。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室联合承办。