2017年12月14日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第十讲在承嘏厅举行。中国科学院上海分院副院长张旭院士应邀作题为“疼痛研究进展”的专题报告。李佳副所长主持报告会，药物所二百余位科研人员和研究生参加了本次报告。

疼痛研究是全世界科学家、医生、药厂都在关注的重要科学问题，是寻找药物和相关应用的重要研究方向。张旭课题组主要从事疼痛与认知功能障碍的分子细胞生物学机理研究，在慢性痛和智力障碍等感觉与认知功能研究中取得了系统性原创成果，在国际学术界产生了重要影响。讲座中，张旭院士总结了自己近十多年来在疼痛研究领域做的主要工作，回顾了这些工作是如何提出想法、发展的历程并提出了今后的发展方向。张旭院士从博士期间就开始背根节神经元（Dorsal root ganglion, DRG）方面的研究工作。背根节神经元作为痛觉传入的第一级神经元，70、80年代科学家们用生化、免疫组学等方法找到了大小神经元的分子标志物并进行分类，其结构和功能的早期研究奠定了整个疼懂研究的基础。在瑞典卡罗琳斯卡医学院神经科学系攻读博士学位期间，他用三年多的时间完成了通常需要5~6年时间完成的博士学位研究工作，以13篇论文（其中7篇发表）于1994年获博士学位。回国以后，他重点研究外周神经损伤后背根节和脊髓背角中基因表达改变规律，在艰苦的科研条件下，建立了正常和外周神经损伤后大鼠背根节cDNA文库，提供了国际上第一个背根节Unigene库，建立了高灵敏度的背根节cDNA微阵列检测技术，2002年率先在PNAS上报道了正常和神经损伤后背根节基因表达谱，发现背根节神经元中神经递质受体和离子通道等分子的表达发生显著改变。系列工作揭示了镇痛药靶分子的表达改变规律，为临床治疗和镇痛药研发提供了新的理论基础，编入疼痛学经典教科书《Textbook of Pain》。随后，张旭院士重点介绍了课题组近年来疼痛研究一部分代表性工作的研究历程。

在钠-钾泵调控机制研究中，研究团队发现传导痛觉的背根节神经元中在刺激诱导下高度表达一种名为滤泡素抑制素样蛋白1（follistatin-like 1, FSTL1）的蛋白质，作用于α1 subunit，通过激动初级感觉传入神经纤维上的钠-钾泵，调节痛觉等感觉信息的传递。这是第一个被发现的内源性钠-钾泵激动剂，该研究表明内源性钠-钾泵激动剂可以通过调控突触传递对神经系统功能起重要的影响。张旭院士在介绍此项研究工作时也强调：传统、简单、有效的技术和手段要保留，不能放弃。此外，研究团队还发现FXYD2分子在炎症情况下对α1钠-钾泵的负调控机制，并且目前还在针对钠-钾泵调控机制的其他分子开展系列研究。

在阿片类受体相互作用与阿片类镇痛药耐受性研究中，他们发现在背根节神经元中阿片肽受体DORS和MORS存在共表达并形成异聚体，刺激会导致细胞膜上DORS总量增加并提高DOR/MOR相互作用，DORS激动剂造成DOR/MOR异聚体的内吞和降解，打断其相互作用途径可减少耐受性，临床上使用的阿片类镇痛药因内吞和循环途径不同造成不同耐受性。张旭院士在介绍此项研究工作时也指出：药理学一些研究结果存在很多冲突，有多方面的原因，但真实的报道数据对未来的研究提供证据非常重要。

张旭院士课题组于2012年承担中科院战略性先导科技专项（B类）“脑功能连接图谱计划”，通过单细胞RNA测序和功能分析对背根节初级感觉神经元进行了新的分类。建立了单细胞转录组高覆盖检测和在体神经元电生理记录及类型鉴定技术，提出了新的背根节神经元分类框架，鉴定出10种神经元类型，及14种神经元亚类，以及他们功能的分类，发现了一些新的标记性分子，为更多和更深入的躯体感觉机制的研究奠定了基础。

在躯体感觉机制研究中，研究团队前期已发现成纤维细胞生长因子13（FGF13）在大脑皮层神经细胞迁移中起着引导的重要作用，FGF13的基因缺失可导致小鼠大脑皮层和海马的神经细胞迁移缺陷，FGF13缺陷小鼠也表现出学习和记忆能力的减退。在成年小鼠神经系统中FGF13选择性地在各类伤害性机械与热感觉神经元中高表达，在其他神经组织和神经元中表达水平较低。最近，研究团队发现FGF13是热痛的关键调控分子，在背根节伤害性感觉神经元中特异性地敲除FGF13基因的小鼠选择性地失去对伤害性热刺激（大于43oC）的反应。研究进一步发现FGF13对细胞表面电压门控钠通道Nav1.7的调控作用是热痛的全新分子机理，阻断FGF13与Nav1.7的结合可以减轻热痛。

最后，张旭院士展望未来发展的重要研究方向，提出：随着新技术的运用和研究的深入，找到细胞种类特异性的神经环路及其神经网络在不久的将来可能成为现实，研究神经损伤和炎症情况下的神经环路和网络的变化，将为进一步理解慢性疼痛机制和药靶的发现以及药物的研发提供新的道路。

报告结束后，张旭院士就疼痛研究中的热点问题和与会人员进行了热烈的探讨。李佳副所长代表药物所向张旭院士赠送了讲坛纪念证书。

张旭院士现任中国科学院上海分院副院长，兼任中国科学院上海交叉学科研究中心主任和中国科学院上海临床研究中心主任。1999年12月至今在中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所任研究员、感觉系统研究组组长，曾任中国科学院神经生物学重点实验室主任。1995年获国家自然科学基金委员会杰出青年资助，2003年担任国家自然科学基金委员会创新研究群体负责人，2015年增选为中国科学院院士。

本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能实验室承办。

张旭院士作讲坛主题报告

李佳副所长向张旭院士颁发讲坛证书

专题报告现场

（供稿部门：新药研究国家重点实验室、科研与新药推进处；供稿人：楼小荣、李川）