2017年10月26日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第八讲在承嘏厅举行。上海生命科学研究院院长李林院士应邀作了题为“Wnt信号转导机制的化学生物学研究”的专题报告。蒋华良所长出席并主持报告会，药物所二百余位科研人员和研究生聆听了本次报告。

　　细胞信号转导通路以多种方式调节细胞通讯，影响细胞生物学功能，在人类疾病中起关键作用，信号转导通路失调会引起癌症、免疫紊乱等疾病。细胞信号转导的化学生物学研究就是应用外源小分子化合物，干扰细胞信号通路（干预生物化学进程）；通过靶点机制的阐释，了解生物学（信号转导）的过程。李林实验室二十年来长期从事Wnt信号转导网络的研究，通过研究Wnt信号转导的蛋白质相互作用网络及其调控的分子机制，着眼于新分子、新机制、新功能的发现，以期更深入了解胚胎发育、癌症发生等过程中Wnt信号所发挥的生物学功能。他首先以经典Wnt/β-carenin信号通路为例，介绍了Wnt作为信号分子通过与细胞膜表面受体结合，激活细胞内关键蛋白GSK3β、Axin等，调控β-carenin信号通路的过程；Wnt信号通路失调与肿瘤发生的分子机制，从而提出β-carenin的入核是该信号通路关键的步骤之一。Wnt信号转导网络极其复杂，Wnt信号通路的生物学功能十分广泛，并且不断有新的发现。Wnt信号异常与众多疾病有紧密联系，比如：发育缺陷，代谢性疾病，神经性疾病，肿瘤（癌症）等。Wnt信号通路过度激活或活性减弱，都会产生疾病。

　　Wnt信号通路的靶向小分子化合物发现一直是研究热点。李林院士介绍了Wnt信号通路化学生物学的研究思路：通过对小分子化合物库进行高通量筛选，找到影响β-Catenin入核和Wnt信号通路的小分子化合；通过细胞水平探索靶点机制和模式生物验证生物学功能，发现靶向β-Catenin入核和Wnt信号通路的小分子化合物；发现小分子药物，实现逆转肿瘤细胞的命运。近十年来，李林实验室和昆明植物所郝小江实验室等合作，在Wnt信号转导机制的化学生物学研究方面取得了系列重要进展，报告中，李林院士重点分享了其中两个经典的发现：从石蒜碱衍生物中发现Wnt信号通路的小分子激动剂HLY78，研究发现HLY78的作用靶点为Axin蛋白，HLY78通过改变Axin蛋白的构象促进Axin与受体LRP6相互作用，揭示了Wnt信号转导过程中关键信号分子Axin存在自抑制构象及其被Wnt信号调控的机制，从而加深了对Wnt信号膜质传递机制的认识；通过发现Wnt信号通路的小分子抑制剂NC043，以及其作用靶点的研究，发现了Wnt信号通路中的一个新成员-CARF，NC043 通过作用CARF抑制经典Wnt信号通路，并揭示了CARF通过与Dvl的相互作用参与Wnt信号转导的分子机制，从而加深了对Wnt信号通路下游转录复合物转录激活机制的认识。

　　报告结束后，李林院士就Wnt信号转导通路研究中的热点问题和与会人员进行了热烈的探讨。报告结束后，蒋华良所长代表药物所向李林院士赠送了讲坛纪念证书。

　　李林院士本科毕业于南京大学生物系，1989年在中国科学院上海生物化学研究所获博士学位，1990至1992年在美国纽约州立大学石溪分校生理与生物物理系从事博士后工作，1992年回国工作至今。1995年获国家自然科学基金委员会杰出青年资助，2011年增选为中国科学院院士，现任上海生命科学研究院院长、中科院分子细胞科学卓越创新中心首席科学家、生化与细胞所学术委员会主任。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室共同承办，得到中国科学院上海分院国家专业技术人员继续教育基地项目资助。

李林院士作讲坛主题报告

蒋华良所长向李林院士颁发讲坛证书

专题报告现场

（供稿部门：新药研究国家重点实验室；供稿人：楼小荣）