2017年9月29日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第七讲在承嘏厅举行。北京大学来鲁华教授应邀作了题为“探索疾病网络控制新策略”的专题报告。蒋华良所长出席并主持报告会，药物所百余位科研人员和研究生参加了本次报告。

　　来鲁华教授现任北京大学化学与分子工程学院教授，分子动态与稳态结构国家重点实验室主任，物理化学研究所所长，定量生物学中心副主任。1995年获国家自然科学基金委员会杰出青年资助，2002年被评为教育部长江特聘教授。

　　来教授首先介绍了自己团队的四大主要研究方向和研究思路，包括蛋白质相互作用研究、蛋白质全新设计、基于结构的药物设计，以及基于系统生物学的药物设计，通过理论与实验相结合的形式，以分子设计促进规律认识，寻找规律发展方法，在应用中检验提高。

　　她重点介绍了基于蛋白质结构的药物设计的发展历程、取得的进展和成果。目前基于蛋白质结构的药物设计发展很快但仍然面临很大挑战，除了搜索已知的化合物数据库，即通过虚拟筛选直接得到高活性化合物外，还可以在靶标结合部位通过片段组装或从头生长方法进行全新药物设计，突破已知化合物的限制，发现新颖的活性化合物。来教授带领团队自1996年开始从事“药物从头设计程序LigBuilder”的研究，经过四代发展，已拓展到针对多靶标的药物设计和共价化合物设计，相关软件国内外注册免费用户已达2000余家，并与辉瑞、诺华等公司签订了合作协议。她在报告中以“Cyclophilin A抑制剂的设计”为例介绍了“LigBuilder”在实际药物设计的第一轮即发现强效分子的实例，及其他应用该软件发现高活性抑制剂的成功案例。

　　随着近年来靶向药物研发的难度增大，药物研发模式也逐渐从基于靶标的药物设计转向基于系统生物学的药物设计，通过建立疾病模型，网络的定量描述，分析网络，确定控制方案，从而进行多靶标药物设计或药物组合设计，以达到精确指导药物剂量和个体化医疗的目的。她重点介绍了基于生物网络的药物设计，以基于生物网络的非甾体抗炎症药物设计为例介绍了相关研究成果，通过搭建白细胞网络模型预测炎症药物使用策略，通过搭建血管系统网络模型预测药物副作用，通过搭建疾病网络模型预测靶点蛋白的综合调控，解释抗炎中药“君臣佐使”配比的科学性等，以及发展针对AA网络的多靶标药物设计方法。

　　报告还介绍了其研究团队不断挑战药物设计新思路和新方法所取得的一些新突破。在基于别构调控的药物设计方面，从理论上建立了Two State Go计算模型，通过预测蛋白质别构构象和结合位点，筛选到15-LOX的激活剂和抑制剂、GPx4的激活剂等；针对多目标的癌细胞代谢网络，利用大数据分析建立了四个目标的癌细胞代谢网络模型，进行了靶标的预测和确证，筛选得到改变癌细胞代谢-磷酸甘油酸脱氢酶的别构抑制剂；挑战C-Myc、p53等无序蛋白（IDPS），找出代表性构象，同时进行多构象蛋白质和小分子结合分析来指导药物设计。来教授在总结中提出“别构”、“降解”、“无序”、“相分离”、“信号动力学”和“代谢”几个关键词，提示大家关注药物设计领域的发展新趋势。

　　最后，来教授以“兴趣、勇气、坚持”鼓励在座的研究生和青年人，要对科研充满兴趣，鼓足勇气，持之以恒，并就与会人员提出的问题进行了解答。报告结束后，蒋华良所长代表药物所向来教授赠送了讲坛纪念证书。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室承办，得到中国科学院上海分院国家专业技术人员继续教育基地项目资助。

蒋华良所长主持报告会

来鲁华教授作主题报告

蒋华良所长向来鲁华教授颁发讲坛证书

报告会现场

（供稿部门：中科院受体结构与功能重点实验室、科研与新药推进处；供稿人：刘璐、李川）