2026年4月16日，中国科学院上海药物研究所柳红课题组和中国科学院武汉病毒研究所周溪课题组合作在国际学术期刊Advanced Science上发表了题为“Rational Design of Broad‐Spectrum Anti‐Enteroviral Molecular Glues Targeting Enteroviral RNAi Suppressors”的研究论文。研究团队围绕肠道病毒RNAi抑制子（Viral Suppressor of RNAi, VSR）3A蛋白介导的免疫逃逸机制，通过合理药物设计策略开发了靶向3A蛋白二聚化界面的分子胶，诱导3A形成非功能性异常二聚体，抑制其VSR功能，诱导RNAi介导的病毒基因组降解，抑制病毒复制与感染。优选分子胶VTP-32对多种肠道病毒（A、B和D组）表现出高效广谱的体内外抗病毒活性，并具有良好的安全性。该工作为开发广谱抗肠道病毒药物提供了新靶标和新分子实体。

传统抗病毒药物多以“占位驱动”模式发挥作用，即通过占据病毒或宿主靶标的功能位点抑制病毒感染过程。该类药物仍存在耐药性、毒副作用及广谱性不足等问题，因此亟需开发新作用模式的抗病毒药物，以应对潜在的新发突发病毒性传染病。近年来，以分子胶为代表的“邻近诱导”策略可通过调节蛋白-蛋白相互作用调控靶标功能，已在抗肿瘤等领域得到广泛应用，但在抗病毒领域的研究极少，已被报道的抗病毒分子胶均源于偶然发现。因此，如何针对病毒靶标开展分子胶理性设计，对于发展新型抗病毒药物具有重要意义。

肠道病毒在儿童中普遍易感，可引起严重甚至致命的神经性疾病，已成为严重的公共卫生问题，目前肠道病毒的防治手段仍非常匮乏。武汉病毒所周溪课题组前期发现，肠道病毒非结构蛋白3A通过同源二聚化结合病毒复制过程中产生的dsRNA，能够阻断Dicer依赖的宿主RNAi抗病毒天然免疫通路，促进病毒复制与感染。基于3A蛋白同源二聚化抑制RNAi抗病毒免疫的机制，研究团队理性设计了靶向3A蛋白二聚化界面的分子胶，以诱导3A形成非功能性异常二聚体，抑制其VSR功能，诱导RNAi介导的病毒基因组降解，阻断病毒复制与感染。通过理性药物设计和系统结构优化获得的分子胶VTP-32，具有高效广谱的抗肠道病毒活性，可抑制EV-A71、CV-A10、CV-A16、Echo 11和EV-D68等多种肠道病毒，同时表现出良好的安全性（CC50 >500 μM）。机制研究表明，VTP-32可同时结合两个3A蛋白，诱导形成异常的“3A–VTP-32–3A”夹心型复合物，失去对病毒dsRNA的保护作用，恢复宿主RNAi抗病毒免疫反应。在EV-A71感染的乳鼠模型中，VTP-32可剂量依赖性地提高乳鼠存活率、缓解临床症状，并显著降低肌肉、脑、肺和心脏等组织中的病毒载量，具有良好的体内抗病毒效果。该工作创新性地针对肠道病毒RNAi抑制子3A蛋白开展抗病毒分子胶的合理设计，拓展了分子胶在抗病毒领域的应用，为开发广谱肠道病毒治疗药物提供了新机制和新分子实体。

研究团队长期致力于抗肠道病毒药物的研发，通过基于结构的药物设计发现系列肠道病毒EV-A71 3C蛋白酶抑制剂，对EV-A71、EV-D68、CV-A21、CV-B3、RV-B14和RV-A02-WT等肠道病毒属病毒具有高效广谱抑制活性，相关工作发表于药物化学领域顶级期刊J. Med. Chem. (J. Med. Chem., 2020, 2021, 2025)。基于肠道病毒3C蛋白酶和冠状病毒3CL^pro催化活性中心的相似性分析和生物活性评价，团队发现前期针对新冠病毒3CL^pro开发的候选新药DC402234（Science, 2020; Antivir. Res., 2022）具有高效广谱的抗肠道病毒活性，腹腔注射或口服给药DC402234，均能剂量依赖性地降低组织病毒载量，缓解病理症状，并提高小鼠生存率（PLoS Pathog., 2026）。

上海药物所柳红研究员和武汉病毒所周溪研究员为本论文共同通讯作者，武汉病毒所方媛副研究员和上海药物所谢雄副研究员为本文共同第一作者。该项研究获得了国家自然科学基金和中国科学院战略性先导科技项目的资助。

全文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75317

图  靶向肠道病毒RNAi抑制子3A蛋白的广谱抗肠道病毒分子胶的设计发现

（供稿部门：柳红课题组；审核：刁文桐；责编：宋文珂）