ATP门控P2X受体家族广泛参与神经传递、炎症反应和血栓形成等重要生理过程。其中，P2X1受体因在血小板、平滑肌细胞和免疫细胞中的高表达而备受关注。作为一种对ATP高度敏感的阳离子通道，P2X1受体能够介导快速钙离子内流，从而调控血小板聚集、止血及组织修复等关键生理过程。然而，P2X1受体如何实现钙离子选择性识别和跨膜转运，其离子通透路径究竟如何构成，长期以来仍缺乏直接的结构学证据。

2026年6月4日，中国科学院上海药物研究所高召兵/徐华强联合团队利用冷冻电镜技术，解析了不同钙离子浓度条件下P2X1受体的高分辨率三维结构，并结合电生理学、分子动力学模拟和药物筛选研究，系统揭示了P2X1受体钙离子选择性转运的新机制。相关成果以“Structural basis for a central permeation pathway in the P2X1 receptor”为题发表在《Cell Discovery》上。

研究团队首先获得了多个P2X1受体结构。令人意外的是，即使在未额外添加ATP的条件下，结构中仍清晰观察到ATP结合，反映出P2X1受体对ATP具有极高亲和力。进一步分析发现，与其他P2X家族成员相比，P2X1受体ATP结合口袋中存在额外的极性相互作用网络，能够显著增强ATP结合稳定性，从而解释其对ATP高度敏感以及快速脱敏的分子基础。

更重要的是，研究人员在P2X1受体胞外结构域中央发现了一条贯穿整个受体的连续离子通路。传统观点认为，P2X受体中的阳离子主要通过胞外侧向开口（lateral fenestrations）进入通道。然而，本研究在中央通路上连续观察到多个与钙离子浓度相关的离子密度，并成功鉴定出位于中央前庭顶部的关键钙离子选择性位点。其中，由Asp97形成的酸性环结构发挥类似“选择性滤器（selectivity filter）”的作用，可有效协调并筛选钙离子。电生理实验进一步证实，破坏该位点会显著降低受体对钙离子的选择性。

基于这一重要发现，研究团队进一步针对中央前庭区域开展结构导向药物筛选，成功鉴定出小分子化合物3,5-双（三氟甲基）苯胺（BTFA）。冷冻电镜结构显示，BTFA能够结合于中央前庭顶部，通过与Asp97等关键残基形成相互作用，阻断离子通过中央通路。功能实验表明，BTFA可有效抑制ATP诱导的阳离子内流和钙信号激活。值得注意的是，该结合位点在不同P2X亚型之间保守性较低，因此有望成为开发高选择性P2X受体抑制剂的新靶点。

该研究首次从结构和功能层面证明，P2X1受体胞外中央前庭不仅是离子聚集区域，还直接参与钙离子的选择性识别与跨膜转运。这一发现补充并拓展了传统的P2X受体离子通透模型，为理解P2X家族离子选择性机制提供了全新的结构框架。由于P2X1受体与血栓形成、炎症反应及急性髓系白血病等疾病密切相关，本研究发现的新型抑制剂结合位点及其作用机制，不仅深化了对P2X1受体生物学功能的认识，也为开发新一代高选择性抗血栓和抗炎药物提供了重要理论基础和结构依据。未来，基于中央前庭的新型药物设计策略有望推动P2X受体靶向药物研发进入新的阶段。

本研究中冷冻电镜数据由上海市高峰电镜中心采集。上海药物所高召兵研究员和徐华强研究员为论文共同通讯作者，张衡副研究员、吴彭鹏博士和顾智勇博士研究生为论文共同第一作者。该研究得到了上海药物所夏冰清研究员和广州医科大学徐有伟教授的指导与支持。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-026-00881-w

图1.钙离子中央通透路径和选择位点

图2.TFA结合P2X1受体中央前庭抑制阳离子通透

（供稿部门：高召兵课题组、徐华强课题组；供稿人员：张衡；审核：刁文桐；责编：王肖成）