2026年1月1日，中国科学院上海药物研究所宫丽崑团队联合上海交通大学医学院临床医学研究院王炳顺团队，在国际学术期刊International Journal of Biological Sciences上发表了题为“Hepatic Stellate Cells-derived IL-11 Exacerbates Liver Fibrosis via Interplaying between HSCs and Macrophages”的研究论文。该论文主要揭示了肝脏星状细胞（HSCs）分泌的白细胞介素-11（IL-11）在驱动肝纤维化中的关键生物学功能，IL-11通过同时作用于HSCs自身和巨噬细胞，建立了一个自我放大的恶性循环，从而持续加剧疾病进展。

HSCs活化为肌成纤维细胞是肝纤维化的中心事件，而肝脏微环境中非实质细胞（如巨噬细胞）与HSCs的交互对话也至关重要。IL-11作为IL-6家族成员，虽已知具有促纤维化潜力，但其在HSCs与巨噬细胞这一关键对话中的具体角色与机制此前仍不明确。本研究的突破性发现在于，HSCs自身产生的IL-11具备“一石二鸟”的双重功能：一方面以自分泌方式直接“自我激活”，另一方面以旁分泌方式调节巨噬细胞，两者协同加剧疾病进展。

本研究证明，在自分泌层面，IL-11充当了HSCs强效的自身激活剂，可以直接结合HSCs表面的受体，通过激活细胞内的GP130-SFK-YAP信号通路，显著增强HSCs的收缩性、迁移能力和胶原蛋白（如I型胶原）的合成能力。这些变化正是HSCs转化为具有破坏性的肌成纤维细胞的核心特征。在旁分泌层面，HSCs分泌的IL-11能够与经典的M2型极化因子IL-4产生协同效应，共同将巨噬细胞诱导为促纤维化的M2样表型。其分子机制涉及对巨噬细胞内PI3K-mTOR和STAT3信号通路的激活：前者促进巨噬细胞合成并释放强效的促纤维化因子TGF-β；后者则上调多种趋化因子的表达，它们继而形成了一个持续刺激HSCs活化的微环境。

综上所述，研究揭示了肝纤维化自我驱动的新机制：肝脏受损后，HSCs产生IL-11；IL-11一方面直接强化HSCs的活化状态，另一方面诱导巨噬细胞极化，通过分泌TGF-β等因子，对HSCs进行再激活，从而形成一个不断自我强化的正反馈环路，推动纤维化持续发展。这项研究不仅深化了对肝纤维化复杂细胞网络的认识，更重要的是，将IL-11及其介导的HSCs-巨噬细胞轴确立为一个具有前景的、可同时干预多个环节的治疗靶点，为开发新一代抗肝纤维化药物提供了理论依据。

上海药物所2022级直博生张钰为论文第一作者。上海交通大学医学院临床医学研究院王炳顺教授、上海药物所宫丽崑研究员和陈静研究员为论文共同通讯作者。该论文得到国家重点研发计划“一带一路”联合实验室建设项目和国家自然科学基金面上项目的资助。

原文链接：https://www.ijbs.com/v22p0126.htm

（供稿部门：宫丽崑课题组）