2025年8月11日，中国科学院上海药物研究所丁侃研究员团队联合上海长征医院梅长林教授研究团队在Advanced Science发表题为D-glucuronyl C5-epimerase binds to EGFR to suppress kidney fibrosis 研究成果，报道了肾脏Glce靶向EGFR阻止其异常激活，从而改善肾小管间质纤维化。

慢性肾病（CKD）现已成为威胁人类健康的重大疾病之一，影响着全球约10%的人口。肾纤维化，尤其是肾小管间质纤维化，是大多数进展性CKD的共同特征，也是肾功能不全未经治疗的主要决定因素。截至目前，临床上仅能通过透析和非特异性药物进行干预，没有特效药能逆转肾纤维化的病理进程。

葡萄糖醛酸C5异构酶 (Glucuronyl C5-epimerase ,Glce) 作为细胞膜上广泛存在的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）糖链合成修饰的重要异构化酶，其基因高度保守，广泛存在于物种之间和各种器官组织中，包括大脑、肺和肾脏。Glce通过异构化硫酸乙酰肝素糖链中葡萄糖醛酸C-5上羧基成为艾杜氏醛酸，从而使得糖链更有弹性，结构更复杂，丰富了硫酸乙酰肝素糖链功能。但是该酶在肾器官中的功能未见任何报道。

本项研究中，科研团队聚焦肾脏Glce在肾脏纤维化发病机制中的保护作用。研究发现，Glce基因表达在不同类型CKD患者的肾活检组织与多种肾纤维化模型小鼠的肾组织中均减少，与纤维化恶化的程度密切相关。在正常肾小管细胞中，Glce与EGFR的胞内结构域结合。肾小管特异性Glce缺失引起EGFR信号通路和TGF - β - Smad级联反应的激活，导致UUO肾纤维化模型小鼠更严重的肾小管间质损伤和纤维化。

Glce蛋白的晶体结构已被丁侃课题组和徐华强课题组合作解析（Qin Y,et al., J Biol Chem. 2015, 290(8):4620-30），随后丁侃课题组和李佳课题组合作证明在其在肝脏中可作为对抗肥胖的潜在靶点 (He F, et al. J Hepatol. 2023, 79(3):605-617. doi: 10.1016/j.jhep.2023.05.011)，而本研究揭示了Glce在肾脏中同样具有重要功能。肾小管特异性条件性敲除或敲低Glce促进肾小管上皮细胞发生上皮间质转化（EMT），促进了TGF - β / Smad通路的激活。Glce与EGFR胞内段具有高亲和力的结合，提示它们的结合可能主要影响EGFR激酶结构域的激活。Glce作为一种肾纤维化新型调控分子，其 Glce – EGFR的结合效应作为“on-off” switch 调节EGFR在肾脏中的活化有重要作用。本文加深了人体肾脏中Glce与肾纤维化相关性的理解，提示了Glce及其介导的EGFR信号通路或可成为抗肾纤维化新药研发的潜在靶点，这些发现为开发针对肾脏纤维化的新型治疗策略提供了理论依据。

中国科学院上海药物所丁侃研究员和上海长征医院梅长林教授为论文的共同通讯作者，丁侃组景骁骐博士、长征医院吴俊博士与丁侃组博士研究生宁婧汝为本文共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、高水平创新研究院项目、广东省科技厅高水平创新研究项目以及中山市科技局的资助与支持。

全文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202416216