Glia | 上海药物所发现孤儿受体GPR149调控髓鞘的发育与再生

  髓鞘是包裹在神经轴突外的一层电绝缘膜,可提高神经系统电信号的传导速率,并为神经元提供营养和代谢支持。髓鞘损伤不仅会严重影响神经系统的信号传导,从而造成视觉、感觉、运动、认知等功能性障碍,并会进一步引起神经损伤和退化,严重威胁人类健康。髓鞘损伤可见于多种神经系统疾病,包括但不限于多发性硬化症、自闭症、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默症等。髓鞘再生修复对于患者视觉、感觉、运动、认知等功能恢复至关重要。因此,促髓鞘再生修复靶点的发现与药物研发具有十分广阔的应用前景。
  2022年6月27日,中国科学院上海药物研究所谢欣课题组在Glia上发表了题为“The orphan G protein‐coupled receptor GPR149 is a negative regulator of myelination and remyelination”的研究成果,首次报道了G蛋白偶联受体(GPCR)GPR149具有调控髓鞘发育与再生的功能。
  在中枢神经系统中,髓鞘由少突胶质细胞(Oligodendrocyte,OL)形成。在发育的过程中,少突胶质细胞前体细胞(Oligodendrocyte precursor cell, OPC)通过多个阶段的转变分化为成熟的少突胶质细胞。在成体中OPC也广泛存在且数量丰富。通过系统筛选表达于OPC及OL的GPCR,研究团队发现GPR149高表达于OPC,且在OPC向OL分化的过程中表达量下调,提示GPR149可能参与调控OPC的分化。
  GPR149是一个孤儿受体,没有已知配体,且其下游信号转导机制也不清楚,鲜有关于GPR149生理功能的报道。为研究GPR149的功能,团队构建了GPR149敲除的小鼠。在发育过程中,GPR149敲除小鼠髓鞘的发育比同窝野生型小鼠提前。GPR149敲除对OPC的增殖没有明显影响,而是促进OPC向成熟OL的分化效率,并增强髓鞘形成。在Cuprizone诱导的脱髓鞘动物模型中,GPR149敲除可显著增强髓鞘的再生修复(图1)。研究团队早期发现并报道抑制MAPK/ERK信号通路可促进OPC向OL的分化和髓鞘再生修复(Glia, 2019;67(7):1320-1332)。MAPK/ERK信号通路也常被GPCR调控,研究团队发现过表达GPR149可以激活ERK1/2,并抑制OPC的分化。而MEK抑制剂PD0325901可以抑制ERK1/2,并解除GPR149对OPC分化的抑制作用。该研究表明GPR149可能通过激活MAPK/ERK负向调控髓鞘的发育与再生(图2)。本研究提示GPR49的抑制剂有可能用于脱髓鞘疾病的治疗。
图1. (a, b)GPR149 KO 促进OPC在体外向OL的分化;(c, d)GPR149 KO 促进OPC和DRG神经元共培养体系中髓鞘的包裹;(e-h)电镜图片显示GPR149 KO 促进Cuprizone诱导的脱髓鞘小鼠模型鼠髓鞘的再生和修复。

图2. GPR149调控髓鞘发育与再生示意图
  本研究的第一作者为上海药物所博士后索娜,通讯作者为谢欣研究员。本研究工作得到科技部脑科学与类脑研究重大项目、中科院器官重建与制造先导专项及国家自然科学基金的支持。
  谢欣课题组长期从事GPCR及干细胞相关的研究。在髓鞘再生方向,团队发现Kappa阿片受体的激活有利于OL的分化及髓鞘的再生(Nature Communications, 2016;7:13594),维生素C,MAPK抑制剂及抗AD老药多奈哌齐等均可促进OPC向OL的分化及髓鞘再生(Glia, 2019;67(7):1320-1332; Glia, 2018;66:1302–1316; APS, 2019;40(11):1386-1393)。
(供稿人:谢欣课题组)