上海药物所新型抗多药耐药菌药物研究取得新进展

　  细菌多重耐药已经对人类健康构成严重威胁，因此研究开发抗多重耐药菌创新药物具有十分重大的临床需求。

　　辉瑞公司开发的噁唑烷酮类利奈唑烷（Linezolid）是目前唯一全球上市的抗多重耐药细菌药物，临床治疗MRSA，MRSE， PRSP引起的感染性疾病有很好疗效，年销售额已达11.41亿美元。然而利奈唑烷存在服药频繁、骨髓抑制毒性以及价格十分昂贵等缺点，且临床上已出现对利奈唑胺耐药菌株，因此急需开发抗菌活性更强，安全性更高，特别是能克服利奈唑胺耐药性的第二代噁唑烷酮药物。

　　中科院上海药物研究所杨玉社课题组在充分研究现有噁唑烷酮衍生物构效关系的基础上，历时10余年，通过合理的药物设计和深入的结构优化，发现了一系列具有自主知识产权的新型双芳环苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。该类化合物不仅具有全新的结构母核，而且有很强的体内外抗多药耐药菌活性和优良的药代性质。候选药物YCF-169（J. Med. Chem. 2011, 54, 7493-7502）对利奈唑烷耐药的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的抗菌活性（MIC 0.5-2 μg/mL）是比利奈唑烷高达8-16倍。

　　为了进一步改善化合物YCF-169的水溶性以及降低其对hERG K+ 通道的抑制率，该课题组郭彬博士围绕3-吡啶苯并噁嗪噁唑烷酮母核，运用多种结构优化策略，成功找到了类药性质更佳的候选药物化合物85，该化合物在保持化合物YCF-169较高的体内抗菌活性（MASA: ED50 = 5.0 mg/kg）的同时大幅度提高了水溶性，方便了静脉注射剂型的制备，而且对hERG K+ 通道的抑制率大大降低（hERGIC50 > 40 μm ），增加了药物的安全性。

　　该研究成果已发表在《药物化学杂志》 （J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650）上。这是该课题组在继盐酸安妥沙星之后在创新药物研究领域又一重要成果。

　　该项目得到国家自然科学基金项目（No. 81172922）的资助。

　　（供稿部门：杨玉社课题组；供稿人：褚文静）