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精品讲坛第33讲 “多靶点策略”与“药物先导结构发现”
发表日期: 2015-06-01
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  2015528日,药学前沿精品讲坛第33讲在承嘏厅举行,药物所沈旭研究员作了题为“多靶点策略与药物先导结构发现”的精彩报告。讲座由中科院受体结构与功能重点实验室副主任朱维良研究员主持,药物所100余位科研人员及研究生参加了此次讲座。 

  由于生命体内存在着复杂的基因网络动态调控机制,单一靶点过度调控机体失衡会导致严重的药物毒副作用,进而导致药物研发失败或上市药物退市,因此针对单一靶点的新药研究思路已经不能全面完整地反映化合物与疾病的相关性。近年来,多靶点药物逐渐体现出“通路调控、毒副作用小”的强大优势。 

  报告中,沈旭研究员首先以“RXRa拮抗剂/AMPK激动剂双靶点化合物筛选及抗2型糖尿病活性研究”为例介绍了课题组在抗2型糖尿病领域的工作。鉴于上市药物罗格列酮存在较强的肝毒性和肥胖等副作用,课题组通过“老药新用”发现治疗开角型青光眼和高眼压症的临床一线药物拉坦前列素(Latanoprost)能够作用CaMKK通路增加肌肉细胞和脂肪细胞中AMPK磷酸化,并拮抗PPARg/RXRa异源二聚体活性,最终表现出调控糖脂代谢相关基因以及良好的抗糖尿病活性,为拉坦前列素治疗新的适应症提供了依据,具有重要的科学意义和应用前景。 

  随后,沈旭研究员又介绍了基于“一石二鸟”策略的抗AD药物先导结构发现研究,通过筛选得到能够同时抑制Ab生成、增加Ab清除的化合物Arctigenin,经过一系列药效评价、机制研究及结构优化工作,目前已得到毒性小、口服利用度高、能够逆转APP/PS小鼠记忆力损伤的化合物B-08 

  最后,沈旭研究员介绍了基于“一石多鸟”策略,筛选得到能够同时减少Ab 沉积、Tau 蛋白过度磷酸化,以及对神经元细胞具有保护作用的抗AD活性化合物LX2343的相关工作。 

  通过三个经典案例,沈旭研究员和大家分享了这些年针对多靶点药物设计工作的成功与失败,遇到的问题及解决措施,并提出“多靶点药物最佳浓度的确定”、“多靶点活性化合物结构优化”等问题与现场听众进行了热烈讨论。 

沈旭研究员作主题报告

讲座现场

  (供稿部门:中科院受体结构与功能重点实验室;供稿人:刘璐) 

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