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CDD:miR-30b-5p在细胞核内抑制TFEB介导的溶酶体生成及自噬
发表日期: 2020-08-07
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  自噬与神经退行性疾病、心血管疾病以及肿瘤等诸多疾病密切相关。自噬底物与溶酶体融合后并最终通过溶酶体内的酸性水解酶降解,因此溶酶体的生成在自噬过程中至关重要。

  近年来,有诸多研究发现微小核酸(miRNA)能够通过靶向不同的自噬溶酶体相关基因调节自噬过程,但这些研究发现miRNA均是在细胞质中通过经典的转录后调控的分子机制发挥作用,而对于miRNA在细胞核中能否调控、如何调控自噬过程及分子机制尚不十分清楚。

  中科院上海药物研究所安全评价研究中心主任任进研究员团队继在Oncogene发表文章后,2020年8月6日该团队在《自然》(Nature)旗下期刊CDD: Cell Death & Differentiation上再次发表题为“Nuclear miR-30b-5p suppresses TFEB-mediated lysosomal biogenesis and autophagy”的研究文章。该研究通过RNA-seq、蛋白质谱分析、CRISPR/Cas9敲除等一系列最新分子生物学技术方法的分子机制探索,以及体内外功能验证,发现miR-30b-5p能够在细胞核中通过与自噬溶酶体相关基因启动子区的CLEAR元件相结合,占据转录因子TFEB(调控溶酶体生成及自噬过程的关键转录因子)的结合位点而抑制TFEB的转录活性,进而抑制溶酶体的生成以及自噬。本研究创新性地证明了成熟形式的miRNA可以进入细胞核来发挥非经典基因转录调控作用,揭示了其在细胞核中与顺式作用元件和转录因子三者之间相互作用的全新分子机制,阐明了miRNA在溶酶体自噬过程中发挥的重要调控作用,为非编码RNA对基因非经典的转录抑制调控提供了新的分子机制,同时也为治疗自噬异常相关疾病提供了新思路、新策略。

  该研究是上海药物所陶周腾博士于2016年毕业加入安评中心研究团队,带领郭慧杰博士研究生取得的创新成果,也是安评中心在针对非编码RNA多年研究的基础上获得的又一新成果。药物所黄锐敏研究员参与了此项研究。该研究得到了国家“十三五”新药创制重大专项,国家自然科学基金青年基金以及面上项目的立项资助。

  原文链接:https://www.nature.com/articles/s41418-020-0602-4

miR-30b-5p具有核定位,且过表达miR-30b-5p可抑制TFEB结合靶基因启动子

  过表达miR-30b-5p可显著抑制溶酶体生成,相反敲除miR-30b-5p可促进溶酶体生成

模式图:miR-30b-5p在细胞核中调控TFEB的转录活性进而调控溶酶体生成及自噬

(供稿部门:安评中心;供稿人:陶周腾)

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