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【上海科技报】中国科学家击破农药化武中毒后遗症
发表日期: 2017-08-07
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    本报记者耿挺

  从一般的农药、杀虫剂,到隐匿在柴油、润滑油中的稳定剂,再到恐怖的沙林、VX毒剂等化学武器,都含有一种杀伤力巨大的有毒物质——有机磷。这种令人谈虎色变的有机化合物,除了引发致命的急性中毒之外,还会让那些被抢救回来的病人遭受长久神经损伤的折磨,即有机磷致迟发性神经病(OPIDN)。

  8月1日,一篇来自中科院上海药物所的论文刊登在《细胞发现》上,宣布了一个令人振奋的消息:科研人员首次找到了OPIDN的发病机制,并从3000种上市药物中找到了2种药物可缓解OPIDN的症状和病理损伤。这意味着人们不仅可以从死神手里抢回有机磷中毒者,更有机会让他们从有机磷的阴影中挣脱出来。

  恐怖毒物有机磷

  磷是人类生命中不可或缺的元素,人体的细胞对它向来都是欢迎的。然而,成也萧何,败也萧何,当人体细胞不分好坏地向有机磷敞开大门时,就真的成了开门揖盗了。这些有机磷会进入神经系统的细胞中,抑制神经传导递质乙酰胆碱酯酶的活性,从而导致人中毒并死亡。

  可怕的是,有机磷“伪装”得如此之好,以至于能够几乎不会被人体的防御系统所阻挡。无论是皮肤细胞、肺部细胞或是肠道细胞,都成了有机磷轻易进入中枢神经系统的通道。

  对于有机磷急性中毒,临床上目前已有成熟的治疗手段和药物。然而,部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后会发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状,病理检测可见典型的神经损伤,被称为有机磷致迟发性神经病(OPIDN)。

  中科院上海药物所高召兵研究员介绍说,有机磷主要存在于3大种人类生产品中。第一种是农药、杀虫剂,分为近20种有机磷,其中约一半可引发OPIDN;第二种是工业中添加到柴油、润滑油中的稳定剂,其中含有剧毒有机磷,100%会引起OPIDN;第三种是化学武器,如沙林、塔崩、VX毒剂等均为有机磷,其毒性更强,会导致更严重的神经损伤。

  在人类历史上,OPIDN曾在美国、法国、印度及摩洛哥等国引发多达5万人的流行病学意义上的爆发。最近一次在1990年,因为机器润滑油泄露,使得有机磷污染了面粉,而这些面粉让数百名中国人患上了OPIDN。

  此外,有科研人员怀疑,在海湾战争中,被美军击毁的伊拉克车辆发生柴油和润滑油大量燃烧,或是被美军摧毁的伊拉克化学武器库,有可能释放出的有机磷是美军士兵患上海湾战争综合征的重要病因之一。

  然而,长久以来,科学家对OPIDN的发病机制一直不甚了解,临床上亦无治疗方法和药物。

  探寻机理和治疗药物

  从2012年开始,中科院上海药物所高召兵研究员课题组及博士研究生丁强,开始将目光投向TRPA1通道,并寻找该通道与有机磷之间的关系。

  5年之后,在上海药物所谢欣研究员、以色列特拉维夫大学伯纳德·阿塔利教授、华东理工大学李剑教授、上海璃道医药科技有限公司王友鑫博士等中外科学家的共同努力下,首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病机制,并发现了2种已上市药物可通过抑制该通道缓解OPIDN的症状和病理损伤。

  TRPA1是一种可以通透钙离子的非选择性阳离子通道,可被低温、机械刺激等激活,参与冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多种生理和病理过程,被认为是极具潜力的治疗神经性疼痛和过敏性哮喘的药物靶点。

  在靶向TRPA1通道发现小分子调制剂的高通量筛选中,研究人员发现多种有机磷化合物均能激活TRPA1通道,而给予TRPA1抑制剂或敲除TRPA1基因均能显著减轻有机磷化合物导致的神经损伤。令科研人员欣喜的是,小分子抑制剂在预给药和后给药2种情况下均能在动物水平抑制有机磷致神经损伤,显示其既可用于预防,也可用于损伤后的治疗。

  从靶点确证到新药上市是一个耗时数年甚至更长的过程。“这一过程可能需要5-10年。” 高召兵说,“如果我们能够从现有药物中找到起作用的几种,就可以给药物更换一种适应征。虽然药物要真正成为治疗OPIDN的药物,要经过临床等必需步骤,但这已经大大缩短了时间。”

  研究人员发展了一套基于全自动电生理的TRPA1通道检测方法,可以快速、精确评价化合物对TRPA1通道的作用。使用这个方法,近3000个已上市药物在短短2-3天内就完成检测。最终,研究人员寻找到多个TRPA1通道抑制剂,并证明其中2种药物,即度罗西汀和酮替芬,可有效抑制有机磷所致的神经损伤。

  据悉,度罗西汀是一种抗抑郁药物,而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药,两个药物均已在临床长期使用,具有较好的安全性,为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提

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