线粒体解偶联剂，2，4-二硝基苯酚（2,4-dinitrophenol，DNP）于上世纪30年代用于临床治疗肥胖症，却因DNP在临床使用过程中伴随体温升高、高乳酸血症甚至死亡等严重副作用而被撤市。DNP的问世证明线粒体解偶联剂在糖脂代谢综合症的积极作用，但研发安全有效的线粒体解偶联剂应用于代谢综合症的治疗是药物研发领域面临的难题。
中国科学院上海药物研究所李佳研究团队长期致力于发现新颖机制的线粒体调节剂，应用于代谢综合征的改善与治疗【1-6】。李佳研究团队与华东师范大学汤杰/杨帆研究团队的最新研究成果，通过联合丙酮酸氧化代谢活性的线粒体解偶联剂不仅可以改善糖尿病小鼠上的高血糖症，还可以免除小鼠因线粒体解偶联作用所致体温异常升高、乳酸释放过多甚至死亡等副作用。研究团队通过建立线粒体解偶联活性、乳酸释放以及丙酮酸脱氢酶活性（Pyruvate dehydrogenase，PDH）评价体系，发现兼具线粒体解偶联活性和增强PDH活性的双功能小分子化合物6j，糖尿病db/db小鼠的空腹血糖、葡萄糖耐受能力、胰岛素抵抗以及肝脏脂质异位累积显著改善，且未发现由于解偶联活性导致的体温升高和血浆中乳酸过多等副作用。该研究工作为发现安全有效的线粒体解偶联剂用于治疗2型糖尿病提供了新的研究策略，被同期评述文章誉为 “一石二鸟”降糖策略。
该研究成果近期在线发表于国际知名期刊Diabetes，由上海药物所李佳研究员、李静雅研究员和华东师范大学杨帆教授共同指导，药物所在站博士后蒋昊文为第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、上海市科委基金、王宽诚率先人才计划的资助。特别感谢耶鲁大学杨晓勇教授、美国密歇根大学林建谍教授和芮良优教授、上海药物所黄敏研究员对该项研究的指导和帮助。
全文链接： https://doi.org/10.2337/db19-0589
(A) DCA和DNP联用提高DNP在正常小鼠上的生存率；
(B-C) DCA和DNP联用降低DNP引起的乳酸脱氢酶和乳酸的释放；
(D) DCA和DNP联用降低DNP导致的体温升高；
(E) DCA和DNP联用进一步提高高血糖小鼠的葡萄糖清除能力；
(F) 双功能小分子化合物发现体系
(G-H) 糖尿病db/db小鼠多次给予6j后降低空腹血糖、提高葡萄糖耐受能力以及改善胰岛素敏感性。DCA：二氯乙酸，PDH激活剂；STZ：链脲佐菌素。
【延伸阅读】
1.A High-throughput Assay for Modulators of Mitochondrial Membrane Potential Identifies a Novel Compound with Beneficial Effects on db/db Mice. Diabetes. 2010, 59:256-265.
2.A Novel Chemical Uncoupler Ameliorates Obesity and Related Phenotypes in Mice with Diet-induced Obese by Modulating Energy Expenditure and Food Intake. Diabetologia .2013, 56(10):2297-2307.
3.Novel Small-Molecule PGC-1α Transcriptional Regulator With Beneficial Effects on Diabetic db/db Mice. Diabetes.2013, 62:1297-1307.
4.Azoxystrobin, a Mitochondrial Complex III Qo site Inhibitor Exerts Beneficial Metabolic Effects in Vivo and in Vitro. BBA - General Subjects. 2014, 1840:2212-2221.
5.2-(3-Benzoylthioureido)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]Thiophene-3-Carboxylic Acid Ameliorates Metabolic Disorders in High-fat Diet-fed Mice. Acta Pharmacol Sin. 2015, 36(4):483-496.
6.Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans. Cell Death & Disease, 2019,10:468.
（供稿部门：李佳课题组；供稿人：蒋昊文）
