10月7日，美国《神经元》（Neuron）杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所徐天乐研究员和上海药物研究所蒋华良研究员领导的科研团队的研究成果——“A Nonproton Ligand Sensor in the Acid-Sensing Ion Channel”。这一合作成果是由神经所博士后于烨，研究生李伟广和药物所研究生陈志等共同完成。

酸敏感离子通道（ASIC）广泛分布于中枢和外周神经元，是一类由细胞外质子（即氢离子）激活的阳离子通道（主要通透钠离子）。科学院神经所徐天乐研究组长期致力于ASIC生理学以及结构与功能研究，曾经揭示ASIC在介导质子引起的神经损伤以及慢性痛中发挥重要作用。近年来，借助新解析的ASIC晶体结构，与药物所研究人员一起运用计算与功能分析相结合的方法，联合提出了ASIC质子门控动力学模型（PLoS Biol, 2009）。在最近的研究中，双方采用电生理学和化学等多学科交叉的方法，发现ASIC不仅可以被质子激活，还可以被非质子配体激活。在中性pH条件下，非天然小分子配体GMQ作用于ASIC特异性的结构域，激活离子通道的开放，介导生物学效应。传统认为ASIC是神经元质子感受器，该项新发现揭示出ASIC还具有非质子感受功能，大大拓展了人们对ASIC通道生理功能的认识。

作者首先通过电生理方法，对数百个小分子化合物进行筛选，发现GMQ可导致3型酸敏感离子通道（ASIC3）持续激活。利用GMQ为分子探针，结合化学合成与修饰，突变体分析和共价修饰分析，他们系统研究了GMQ配体的结构－活性关系以及通道的非质子配体结合域。借助急性分离脊髓背根神经节神经细胞培养和ASIC1以及ASIC3基因敲除小鼠模型，他们进一步探讨了非质子配体激活ASIC3通道的生理和病理意义，发现ASIC3基因缺失小鼠失去对GMQ诱导的疼痛行为的反应性。作者还揭示了一种ASIC3通道的天然非质子配体，通过新鉴定的非质子配体结合域激活和调节ASIC3通道的开放。该项研究为深入理解ASIC通道结构和功能，探讨通道的门控机制以及合理设计通道抑制剂或调节剂，提供了新思路。

《神经元》邀请了美国加州大学旧金山分校和Lawrence Berkeley国家实验室Bagrinantsev博士和Minor教授为该研究论文写了题为“Small Molecule Ion Channel Match Making: A Natural Fit for New ASIC Ligands”的评论(Preview)，发表在同期的《神经元》上，《神经元》网站将该论文作为亮点成果（Spotlight On）报道。Bagrinantsev博士和Minor教授认为“这项工作从合成的化合物以及内源性的炎症介质中发现了能激动酸敏感离子通道的小分子化合物，显示了通过分子筛选发现能调控离子通道功能的新化合物这一研究策略的威力。”“（研究者）在新化合物功能研究和离子通道的生物物理研究之间架起了一座桥梁，在酸敏感离子通道化学生物学发展方面迈出了激动人心的新步骤。”

该工作得到了国家自然科学基金、科技部973项目、中科院知识创新工程和上海市政府的支持，以及中国博士后基金、中科院王宽诚博士后基金和上海生科院博士后基金的资助。

酸敏感离子通道结构（A），质子和非质子配体（B）以及GMQ作用位点（A,C）引自Bagriantsev and Minor. Neuron, 2010, 68: 1-3）

（供稿部门：蒋华良课题组）