幽门螺杆菌是消化道溃疡、胃腺癌以及胃淋巴癌的主要诱因，其有效的药物治疗是消化病学研究的一个热点。然而，抗生素的滥用等使得幽门螺杆菌对现有疗法的耐药性越来越高，新型抗菌药物的发现已成为迫切需要。针对细菌独有代谢途径中的关键酶设计与开发药物已成为抗菌药物研究的一条重要途径，二氨基庚二酸脱羧酶（DAPDC）就是这样一个理想的靶标。药理三室沈旭课题组与“药物发现与设计中心”蒋华良课题组合作，博士生胡天岑和武大雷最近成功解析了DAPDC晶体，其研究成果发表在美国“生物化学杂志”（J Biol Chem. 2008 May 28）上。

    DAPDC属于IV型磷酸吡哆醛（pyridoxal 5’-phosphate，PLP）依赖性酶，它催化二氨基庚二酸脱羧形成L-赖氨酸，是细菌赖氨酸合成途径中的最后一步。论文针对幽门螺杆菌的DAPDC进行了结构功能研究。首次获得了HpDAPDC与PLP及反应产物L-lysine的复合物晶体，并解析了其结构。发现这是DAPDC酶家族的第一个反应中间态结构，即反应产物L-赖氨酸与辅酶PLP共价结合形成了外源醛亚胺（external aldimine）的构象，这为了解DADPC的底物结合情况及催化机理提供了迄今为止最详细深入的结构信息，也为针对DAPDC设计特异性抑制剂提供了宝贵的线索。另外，还发现与其他DAPDC的结构不同，HpDAPDC的活性口袋被一盖子完全封闭，通过比较推测此盖子在酶催化的反应过程中会发生“打开”-“关闭”的构象变化以稳定催化中间态及释放产物，相应的突变体酶活测定与结构解析均有力证明了此推测。这一发现强调了诱导契合（induced-fit）的催化方式在IV型PLP酶催化机理中的重要地位，为设计特异性HpDAPDC抑制剂具有提示意义。

 

（供稿部门：沈旭课题组）