2020年12月29日，上海药物所“药学前沿承嘏讲坛”第三十一讲在承嘏厅举行。中科院分子细胞科学卓越创新中心丁建平研究员应邀作了题为“人源异柠檬酸脱氢酶的结构和功能以及与疾病的关系”的专题报告。中科院受体结构与功能重点实验室主任徐华强研究员主持报告会，200余位科研人员和研究生参加了本次报告。 

　　真核生物的基因表达是一个非常复杂的过程，在基因转录、mRNA加工和运输、蛋白质翻译等层次上受到多种方式的调控，表达调控的异常会导致细胞的非正常生长、发育和分化，进而导致肿瘤等多种疾病的发生。丁建平研究员主要针对参与染色质修饰、mTOR信号转导通路和生物代谢通路调控的重要蛋白质和蛋白质复合物，运用结构生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法，开展蛋白质的结构、功能和分子机制的研究。 

　　本次报告的主要内容为人源异柠檬酸脱氢酶的结构、功能和发挥生理功能的分子机制以及其与代谢性疾病的关系。TCA循环，是需氧生物体内普遍存在的代谢途径，分布在线粒体,又称为柠檬酸循环或者三羧酸循环,是三大营养素糖类、脂类、氨基酸代谢联系的枢纽。异柠檬酸脱氢酶（IDHs）是一类催化异柠檬酸氧化脱羧从而转化为αKG 的酶，是三羧酸循环的主要限速步骤。目前研究发现，IDH1、IDH2以及IDH3发生突变或者功能异常与多种疾病密切相关。在前期，为了揭示IDH1和IDH2发挥生理功能的主要分子机制，丁建平团队解析了IDH1的全酶结构，并揭示了酶与底物结合全过程酶的结构变化及分子机制，揭示了酶与底物相互作用的关键氨基酸位点，并进一步阐释了天然点突变引起酶功能异常从而导致疾病的分子机制。 

　　随后，丁建平研究员介绍了对IDH3开展的大量生化和结构生物学研究。IDH3的全酶结构较IDH1和IDH2更为复杂，由α、β和γ三种亚基以2:1:1的比例组装而成一个四聚体结构，全酶由八聚体构成。通过大量的生化实验发现，αγ二聚体显示出与α2βγ四聚体相似的酶活性，而αβ二聚体不具有酶活性，猜测β亚基为调节结构域而α，γ为催化结构域。为了进一步验证，研究团队首先解析了多个αγ二聚体的晶体结构，发现了γ亚基上存在的别构调节位点以及αγ信号传递的关键氢键网络。然而，αγ二聚体并不能完整清晰地揭示全酶发挥生理功能的分子机制，特别是β亚基在结构中发挥的作用。为此，研究团队花费了大量的时间和精力，终于在2020年解析了IDH3的全酶结构，从而清晰完整地阐释了IDH3发挥生理功能的分子机制，进一步将结构与功能联系起来，为今后以IDH3作为靶点的药物设计提供了分子基础。 

　　报告结束后，丁建平研究员与参会人员进行了讨论和交流。徐华强研究员为其颁发了讲坛纪念证书。 

　　丁建平，中科院分子细胞科学卓越创新中心（原上海生科院生化细胞所）研究员，国家杰出青年科学基金获得者。近年来主持多项国家及省部级重大研究项目，在国际重要学术刊物上发表研究论文180余篇。 

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室联合承办。 

　　丁建平研究员作承嘏讲坛专题报告 

　　徐华强研究员（右）为丁建平研究员（左）颁发讲坛纪念证书 

　　报告会现场 

　　（供稿部门：中科院受体结构与功能重点实验室、徐华强课题组；供稿人：刘璐、段佳）