北京时间4月9日下午5点，经国际权威学术刊物Nature邀请投稿，上海科技大学饶子和/杨海涛团队与上海药物所蒋华良团队等合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在该期刊上联合发表了新冠病毒的重要研究成果“Structure of M^PRO from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（M^PRO）的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同的药物发现策略，找到针对新冠病毒的潜在药物。

　　截至4月8日，全球累计确诊新冠肺炎约150万人，死亡人数超过8.7万人，已覆盖全球200多个国家和地区。新型冠状病毒与严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）具有较近的亲缘关系，因缺乏特效药和疫苗，针对新型冠状病毒的药物靶点科研攻关及新药研发迫在眉睫。

　　新型冠状病毒非常“狡猾”，在入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）。这两条复制酶多肽需要被剪切成多个零件（如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等等）；这些零件进一步组装成一台庞大的复制转录机器，然后病毒才能启动自身遗传物质的大量复制。两条复制酶多肽的剪切要求异常精确，因此病毒自身编码了一把神奇的“魔剪”——主蛋白酶（M^PRO）。

　　这把“魔剪”在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，这些病毒复制相关的“零件”才能顺利组装成复制转录机器，启动病毒的复制。由于主蛋白酶这把“魔剪”在病毒复制过程中起到至关重要的作用，且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶就成为一个抗新冠病毒的关键药靶。其实在过去30年间至少出现了30种新发传染病（如SARS、 MERS等），如何能在疫情期间迅速找到具有临床潜力的药物仍然是一个重大挑战。

　　为解决这一难题，攻关“联盟”首先瞄准了“老药”，即成药、临床试验药物以及天然产物；其次攻关“联盟”同时开展了从头设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选三种不同的研究策略，三管齐下。

　　在从头设计的研究策略中，攻关“联盟”发现迈克尔受体N3是一个主蛋白酶的强效抑制剂，并率先解析了2.1A的“主蛋白酶-N3”的高分辨率复合物结构（随后又提高至1.7A），这也是世界上第一个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构。为方便相关的科技工作者第一时间开发以该酶为靶点的抗病毒药物，攻关“联盟”第一时间公开了研究成果，并在PDB蛋白质结构数据库（Protein Data Bank, PDB）公开了结构坐标。自1月26日起，团队已为国内外300多家高校、研究机构及企业的实验室直接提供了数据。该结构被PDB蛋白质结构数据库选为2020年2月的明星分子（February Molecule of the Month），并被PDB撰文报道。

　　此后，攻关“联盟”继续联合利用虚拟筛选和高通量筛选策略相结合的方式，对10000多个老药、临床药物以及天然活性产物进行筛选，发现了数种对主蛋白酶有显著抑制作用的先导药物，其中包括双硫仑（disulfiram）、卡莫氟（carmofur）、依布硒（ebselen）、紫草素（shikonin）、Tideglusib和PX-12等。后续的抗新冠病毒实验显示，依布硒和N3均能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制。值得一提的是，依布硒已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验（完成临床二期），并具有很好的安全性表现。上述研究成果，为迅速开发具有临床潜力的抗新冠肺炎的药物奠定了重要基础。

　　上海科技大学、清华大学联合培养博士研究生靳振明、杜小宇为论文并列第一作者，上海药物所许叶春研究员、军事科学院军事医学研究院邓永强副研究员、武汉病毒所博士研究生刘美琴为论文的并列第一作者，上海药物所研究员兼上海科技大学免疫化学研究所特聘教授蒋华良院士、清华大学教授兼上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、上海科技大学免疫化学研究所课题组长杨海涛研究员（兼生命科学与技术学院副教授）为共同通讯作者。

　　抗新冠病毒攻关联盟由上海科技大学-清华大学饶子和/杨海涛团队、中科院上海药物所蒋华良团队、军事科学院军事医学研究院秦成峰团队以及中科院武汉病毒所石正丽团队、肖庚富团队等组成。国家蛋白质科学中心（上海）主任兼上海科技大学生命科学与技术学院教授许文青、澳大利亚昆士兰大学的Luke W. Guddat教授参与了此项研究。

　　团队核心成员介绍

　　饶子和，中国科学院院士，上海科技大学特聘教授、免疫化学研究所蛋白质机器与新药实验室课题组长。饶子和院士长期从事新发、再发传染性疾病病原体的三维结构与功能研究，以及相应靶向创新药物的开发。工作涉及病毒、结核分枝杆菌等威胁人类健康的重要病原体的结构与功能以及创新药物研究。截至目前，饶子和院士团队已先后在国际学术期刊上发表研究论文360余篇，其中17篇研究成果发表在Cell、Nature和Science等三大国际顶级学术期刊，合计获引用逾16000次。

　　杨海涛，上海科技大学免疫化学研究所研究员、课题组长（PI）/生命科学与技术学院常任（tenure track）副教授。现担任国家重点研发计划重点专项总体专家组成员、法国国家科研署和波兰国家科学基金外审专家、国家“重大新药创制”科技重大专项评审专家、长江学者奖励计划评审专家、“973”计划青年项目首席科学家，获得了树兰医学青年奖、中国产学研合作促进奖、中国侨界贡献奖及科学中国人年度人物等荣誉，在Cell、PNAS和PLoS Biology等期刊发表了多篇原创性论文。

　　蒋华良，中国科学院院士，中国科学院上海药物研究所研究员、上海科技大学特聘教授、免疫化学研究所化学生物学实验室课题组长。主要从事药物科学基础研究和新药发现。系统发展了药物作用靶标发现和药物设计理论计算新方法，设计高效探针分子，深入阐明和确证了一系列新靶标的作用机制和药理功能。针对肺动脉高压、精神分裂症和阿尔茨海默症等国内目前尚无自主知识产权新药的重大疾病，与他人合作进行新药开发研究，数个候选新药进入临床研究或获得临床批件，并实现技术转化。

　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y

（左）新冠病毒主蛋白酶-抑制剂N3的复合物结构；（右）冠状病毒主蛋白酶的底物结合口袋是一个保守药物设计靶点