2017年11月30日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第九讲在承嘏厅举行。钟大放研究员应邀作了题为“新药研发中，药物代谢科学家可以做什么？”的专题报告。中科院受体结构与功能重点实验室副主任张翱研究员主持报告会，近二百位科研人员和研究生聆听了本次报告。

　　报告中，钟老师首先介绍了药物代谢和药动学中关于药动学曲线、治疗窗和血浆药物浓度等基本概念，药物代谢领域使用的分析技术以及生物学方法。药物代谢贯穿新药临床前研究和临床研究的始终，血浆中药物和活性代谢物的浓度决定了药物的药效和安全性，肝脏在药物代谢中发挥了关键作用。钟老师通过五个经典实例分享了他的重要工作成果及体会。实例一：从抗炎镇痛药氯诺昔康的临床药动学试验看药物代谢酶的遗传多样性。氯诺昔康在人体95%通过,CYP2C9酶代谢，由于不同人群的药物代谢酶具有遗传多态性，通过药动学试验和基因分析在该药的弱代谢志愿者中发现新变异等位基因CYP2C9*13并得到证实，根据CYP2C9基因型对比氯诺昔康临床药动学发现CYP2C9*13和CYP2C9*3相似，导致氯诺昔康代谢变慢，多次服药可能产生毒性，提示我们在进行药物设计时应避免主要代谢途径由单一CYP同工酶催化；实例二：从雷公藤甲素及其衍生物的药动学研究看药物代谢酶的诱导和抑制。雷公藤甲素(Triptolide)是雷公藤主要活性成分之一，体外代谢酶表型实验显示CYP3A4对雷公藤甲素的代谢占到了94.2%，大鼠体内药动学实验显示药物代谢酶CYP3A4的诱导剂（地塞米松）和抑制剂（利托那韦）对雷公藤甲素和雷腾舒分别具有强诱导和强抑制作用，提示应开展相应的临床药物相互作用试验，明确CYP3A4的诱导剂和抑制剂对雷公藤甲素和雷腾舒临床药动学的影响；实例三：从抗菌药吗啉硝唑临床药动学看肝、肾功能的影响。吗啉硝唑在人体内主要以原形和三种代谢物形式经肾脏排泄，肾功能不全对吗啉硝唑代谢的影响极其显著，实验证明肝、肾功能不全患者的转运体活性和功能的改变是影响代谢的主要原因，最后肝、肾功能不全患者与健康人药动学具有显著差异写在了药品说明书上；实例四：从阿帕替尼的代谢和药动学看药物代谢如何参与新药研发。阿帕替尼是2014年批准上市、用于治疗转移性胃癌的口服酪氨酸激酶抑制剂。通过药物代谢和药动学试验，确定了阿帕替尼在人体内主要有三种代谢途径，主要被CYP3A4/5代谢，并通过药物相互作用研究发现利福平能够显著降低阿帕替尼及其主要代谢物的血浆暴露，对该药的临床使用具有指导意义；实例五：从维卡格雷临床药动学看药物代谢酯酶的影响。抗血小板聚集候选药物维卡格雷，目前处于临床二期，通过建立鉴定维卡格雷代谢产物的方法，分别研究了维卡格雷和上市药物氯吡格雷在人血浆中的代谢物谱，结果显示两个药的主要代谢途径不同，对代谢酯酶的选择性不同，导致维卡格雷产生活性代谢物效率更高。上述实例无一不体现了药物代谢研究在新药研发过程中的重要性，是新药研发各学科之间的桥梁，药物代谢性质和药效学性质需要平衡考虑，对候选化合物应该尽早评估、尽早淘汰，药物代谢研究结果对于药物的设计和临床使用都会产生重大影响。

　　最后，钟老师鼓励同学们多关注试验中发现的科学问题，对异常现象进行深入研究，获得可靠的数据，从数据中创造具有高度影响力的知识。报告结束后，张翱研究员向钟老师颁发了讲坛纪念证书。

　　钟大放研究员1996年获得国家杰出青年科学基金，是药物所最早获得杰青的研究员。目前担任上海药物代谢研究中心主任、国家药典委员会委员，在中国制定生物分析和药物代谢法规性指导原则方面发挥了关键作用。钟大放研究员长期从事药物代谢和药代动力学研究，他领导的团队近年来承担了全国约30%创新药物的临床前ADME研究，开展新药临床前ADME研究170余项、临床药动学研究60余项、制剂生物等效性评价300余项，参与中国近10年批准上市的60%的自主研发新药的药物代谢研究，为国家的新药研发做出了巨大贡献。

　　本期讲坛由上海药物所主办，新药研究国家重点实验室、中科院受体结构与功能重点实验室共同承办，得到了中国科学院上海分院国家专业技术人员继续教育基地项目资助。

钟大放研究员作主题报告

张翱研究员向钟大放研究员颁发讲坛证书

报告会现场

 （供稿部门：中科院受体结构与功能重点实验室、科研与新药推进处；供稿人：刘璐、李川）