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沈敬山研究组
沈敬山研究组

  

  沈敬山课题组现有在职职工现有在职职工10名,其中高级职称6人,中级职称2人,初级职称2人,在读本所博士与硕士研究生5人,在读联合培养研究生10人。

 

  蒋翔锐,药物化学专业,中国科学院上海药物研究所研究员,硕士生导师,主要从事药物化学与药物合成工艺研究,主要研究方向为中枢神经系统疾病与心脑血管疾病相关创新药物发现。作为骨干人员或主要发明人参与2个1类创新药物TPN729、TPN171的研究开发并获得临床批件。负责多项国家自然科学基金面上项目、“新药创制”国家重大专项、中科院先导专项和药物创新研究院自主部署项目,并参与多项国家863计划、中科院活性天然产物发现评价与转化项目以及上海市科技支撑计划等科研项目。

 

  王震,药理学博士,中国科学院上海药物研究所正高级工程师。主要从事创新药的临床前及临床研究。负责建立了PDEs抑制剂的药效筛选平台及成药性评价系统,基于多巴胺/5-羟色胺受体的中枢神经系统药物筛选及成药性评价系统,在此基础上作为主要发明人之一获得四个创新药的临床批件。目前作为课题组新药临床研究方面的负责人,与合作企业共同推进抗肺动脉高压及ED候选新药TPN171(II、III期临床)、抗精神分裂症候选新药TPN672(I期临床)及抗癫痫药候选新药TPN102(I期临床)的临床研究。作为项目负责人或课题骨干参与多项“新药创制”国家重大专项、国家863计划、中科院先导专项、上海市科技支撑计划等科研项目。申请国内外发明专利30余项,已获授权专利20余项,发表SCI论文20余篇。2018年被评为中国科学院“关键技术人才”。

 

  赵庆杰,2008年获中国科学院上海药物研究所药物化学专业博士学位后,先后在内布拉斯加医学中心、康奈尔大学、密歇根大学从事博士后研究,现为中国科学院上海药物研究所副研究员。主要从事肿瘤、心律失常、镇痛药物研究。近年已在Journal of Medicinal ChemistryTetrahedron Letters, Carbohydrate Research等国际学术期刊上发表学术论文10多篇;已申请国家专利4项,授权3项。作为课题或子课题负责人主持包括国家重大专项在内的国家和省部级项目6项。2016年被评为上海市“浦江人才”。

 

  谢元超,2014年获山东大学药物化学专业博士学位,同年进入中国科学院上海药物研究所进行博士后阶段研究,出站后留所工作,现为副研究员。主要研究领域为肝病治疗药物,具体包括病毒性肝炎(丙肝、乙肝)、肝癌及非酒精性脂肪肝病新药研究。在站期间,获得博士后科学基金特别资助,承担国家自然科学基金-青年科学基金一项。近年来,在Tetrahedron Lett.、J. Med. Chem、Bioorg. Med.Chem.Lett、Bioorg. Med. Chem.等发表论文10多篇。目前,已确定一个抗HCV候选化合物,抗HBV候选化合物处于临床前早期评价阶段。

 

  何洋,2014年获中国科学院上海药物研究所药物化学专业博士学位,现为中国科学院上海药物研究所副研究员。主要从事中枢神经系统药物研究,具体包括抗精神分裂症、抗抑郁及抗帕金森症药物研究,THPB类天然产物的结构改造及生物活性研究。作为主要骨干参与了1 类创新药物TPN672的研发,另有TPN937(用于抑郁)及TPN216(用于失眠)两个1 类候选新药在临床前研究阶段。在J. Med. Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、Bioorg. Med. Chem.等药物化学期刊发表论文累计12篇。

 

  索瑾,2001年毕业于中国药科大学,获理学学士,现为中国科学院上海药物研究所七级高级实验师。主要从事药物质量研究工作。负责完成了三个1类创新药物TPN729MA、TPN171H和TPN672MA的临床前质量研究工作。在J. Med. Chem.、Org. Process Res. Dev.等药物化学期刊发表论文累计3篇。

 

  杨飞瀑,2016年毕业于中国科学院上海药物研究所药物化学专业,理学博士,现为上海药物研究所副研究员。主要从事中枢神经系统药物发现和绿色可持续有机合成路线设计及工艺研究。作为主要骨干参与了抗精神分裂症1类候选新药TPN672的研发。在Bioorg. Med. Chem. Lett.,Org. Process Res. Dev.期刊上发表论文3篇(第一作者)。

 

   1.神经精神疾病领域药物研究;肝脏疾病领域药物研究;糖类化合物等天然来源活性成分的成药性优化;新药临床研究。

   2. 基于“源头控制”策略的绿色有机合成路线设计、工艺研究和产业化应用。

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  1. 药物研究:药物发现与开发

  1.TPN729:为高选择性PDE5抑制剂,拟用于ED的治疗。TPN729具有活性高、选择性好、药效明确、毒性低、药代动力学性质优良等特点,与临床上现有的PDE5抑制剂相比,预期将有更好的安全性。TPN729已经完成I期临床研究,并于2018年7月NMPA批准进入II、III期临床研究,目前正在开展II期临床研究。

   2.TPN171:为源于黄酮类天然产物的选择性PDE5抑制剂。具有活性强、选择性高、药代动力学性质好、安全性好等优点。TPN171已经成功完成在健康志愿者中的I期临床研究,结果表明TPN171安全性及耐受性良好,药代性质满足每日口服一次的临床需求。目前正在与合作企业苏州旺山旺水生物医药有限公司全力推进TPN171在PAH患者中的II、III期临床试验。研究团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表封面文章,介绍了TPN171发现过程中进行的药代动力学性质优化工作。

  3.TPN729:TPN672:对多巴胺受体具有双向调节作用,并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体,从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用,是新作用机制的多靶点抗精神分裂症候选新药。TPN672具有5-HT1A受体激动作用,且显著强于上市的抗精神分裂症药物,5-HT1A激动作用被认为可以提高前额叶皮层多巴胺水平从而改善认知,并具有抗焦虑和抗抑郁作用、促进神经元生成及改善精神分裂症阴性症状作用。临床前研究中,TPN672表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用,并具有良好的药代动力学性质及安全性。2017年2月,TPN672及其片剂获得了CFDA签发的“药物临床试验批件”。目前正在开展I期临床研究。

  4.TPN102:为在研的新型抗癫痫药物。TPN102在多种癫痫模型中均表现出明显的治疗作用,且效果优于一线抗癫痫药托吡酯,并且在托吡酯无效的难治性癫痫动物模型中,表现出良好的治疗效果。TPN102药代性质优良、神经毒性低、主要毒性表现为扩大的药效学反应,表现出良好的安全性。TPN102于2018年6月获得NMPA签发的“药物临床试验批件”,正在准备I期临床研究。 

  创新药物候选化合物研究进展如下:

 

  2. 基于“源头控制”的策略的绿色可持续性有机合成路线设计、工艺研究和产业化应用

  好的路线才能产出好的工艺。沈敬山博士团队秉持“源头控制”理念,以“安全、环保、简易、低耗”为目标,不断开发出具有国际竞争力的原料药合成路线及生产工艺,并形成了一套系统的、在实践中行之有效的指导原则和技术体系。简而言之,重路线、深工艺、稳质量、可持续,即首先寻找最合理的、最适合于药品GMP生产的化学合成路线,再开展工艺研究与质量设计,在优化整合技术参数和条件的同时,落实相应化学过程和防范措施的实际可操作性。药品GMP生产工艺技术不能轻易进行变更,基于“源头控制”的生产工艺,将从根本上消除或降低安全隐患、最大程度地减少对人员健康和生态环境的不利影响,确保工艺技术在工业实践中的综合竞争优势和持久的生命力。

  本着上述策略,从“源头控制”入手,沈敬山博士团队已经研发出了包括阿立哌唑、替米沙坦、他达拉非、艾氟康唑和顺-阿曲库铵在内的多个化学原料药生产技术。值得一提的是,替米沙坦与顺-阿曲库铵的合成路线与工艺技术处于国际领先水平,其中,沈敬山博士团队的替米沙坦合成路线(“氰基水解”路线和“酯水解”路线)被世界范围内的制药企业所广泛采用。上述策略还用在了TPN171等4个创新药的路线设计与工艺优化中,在保障临床试验用药的同时,为后期药品注册和GMP生产提供了满足“安全、环保、简易、低耗”目标的中试工艺技术。

  沈敬山博士团队成功组建了“新药创制综合性药物大平台”的合成工艺技术子平台。建立了路线筛选、工艺优化、中试生产等功能设施,可承担百克级至公斤级受试新药候选化合物的快速合成,以及相应的新药注册报批资料与文件的形成和现场核查。与合作方一起建设的原料药GMP生产场地成功通过了中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA的官方GMP核查。

  沈敬山博士团队已获得4个创新药(化药1类)的临床批件。其中,TPN729(男性勃起功能障碍)和TPN171(肺动脉高压)分别处于临床II期研究阶段,TPN672(精神分裂症)和TPN102(癫痫)分别在临床I期研究中。在研的其它临床前新药项目有TPN307(乙肝)和TPN909(抑郁)等。

  沈敬山博士团队还参与创建了中国科学院上海药物研究所苏州成果转化中心、中国科学院中亚药物研发中心和针对“一带一路”沿线国家的科研成果转移转化联合体(乌兹别克医药科技城)。

 

  3. 其它

  主持或参与了“新药创制”国家重大专项、国家863计划、国家科技支撑计划及上海市的重大专项或基金项目30余项。以通信作者身份在JMC、OPRD、BMC等国内外刊物上发表研究论文100余篇。申请国内外专利100余项,其中已获授权专利60余项。

 

 

  1. Hainimu Xiamuxi, Zhen Wang, Jianfeng Li, Yu Wang, Chunhui Wu, Feipu Yang, Xiangrui Jiang, Yongjian Liu, Qingjie Zhao, Weiming Chen, Jian Zhang, Yuanchao Xie, Tianwen Hu, Mingshuo Xu, Shuang GUO, Haji Akber Aisa*, Yang He*, Jingshan Shen. Synthesis and biological investigation of tetrahydaropyridopyrimidinone derivatives as potenaial multireceptor atypical antipsychotics. Bioorganic Medicinal Chemistry, 25(2017), 4904-4916.

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   在上海特化医药科技有限公司和山东特珐曼药业有限公司设有研发与产业化实践基地;参与中国科学院吴中生物医药研发中心的运行。

  

研究室组织结构

  徐明华课题组沈敬山课题组李援朝课题组柳 红课题组沈竞康课题组

  

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